Riziko lithia a sebevraždy u bipolární poruchy
Výzkumníci došli k závěru, že udržování lithia poskytuje trvalý ochranný účinek proti sebevraždě chování při maniodepresivních poruchách, výhoda, která nebyla prokázána u žádného jiného lékaře léčba.
Může včasná diagnostika a léčba deprese snížit riziko sebevraždy? Studie účinků léčby na mortalitu u hlavních poruch nálady zůstávají vzácné a je obecně považováno za obtížné provést je eticky. I přes úzkou souvislost sebevraždy s hlavními afektivními poruchami a související komorbiditou jsou dostupné důkazy dostupné neprůkazné, pokud jde o trvalé snižování rizika sebevražd při většině ošetření náladami, včetně antidepresiva. Studie zaměřené na hodnocení klinických výhod léčby stabilizující náladu u bipolárních poruch, poskytují však srovnání sebevražedných poměrů s léčbou i bez ní nebo s jiným léčením podmínky. Tento objevující se výzkum poskytuje konzistentní důkazy o sníženém počtu sebevražd a pokusech během dlouhodobé léčby lithium. Tento účinek se nemusí zobecňovat na navrhované alternativy, zejména na karbamazepin. Naše nedávné mezinárodní kolaborativní studie našly přesvědčivé důkazy pro dlouhodobé snižování sebevražedných rizik v průběhu roku léčba lithiem, stejně jako ostré zvýšení brzy po jeho přerušení, to vše v těsném spojení s depresivní opakování. Deprese byla výrazně snížena a pokusy o sebevraždu byly méně časté, když bylo lithium postupně vysazováno. Tato zjištění naznačují, že studie účinků dlouhodobé léčby na riziko sebevraždy jsou proveditelné a že včasnější diagnostika a léčba všech forem velké deprese, ale zejména bipolární deprese, by měla dále snížit riziko sebevraždy.
ÚVOD
Riziko předčasné úmrtnosti významně zvyšuje bipolární maniodepresivní poruchy. (1-12) Riziko úmrtí vyplývá z velmi vysokého počtu sebevražd u všech závažné afektivní poruchy, které jsou přinejmenším stejně velké u bipolární nemoci jako u recidivující velké deprese. (1, 2, 13-16) Přehled 30 studií bipolárních pacienti s poruchou zjistili, že 19% úmrtí (ve studiích od 6% do 60%) bylo způsobeno sebevraždou. (2) Sazby mohou být nižší u nikdy hospitalizovaných pacientů, (6, 11, 12) Kromě sebevraždy se však úmrtnost pravděpodobně zvyšuje také v důsledku komorbidních, stresových, zdravotních poruch, včetně kardiovaskulárních a plicních chorob. (3-5, 7, 10) Vysoká míra poruch užívání komorbidních látek dále přispívá k lékařské mortalitě i k ní sebevražedné riziko (11, 17), zejména u mladých lidí (18), u nichž jsou příčinou smrti násilí a sebevražda (11, 12, 19)
Sebevražda je silně spojena se souběžnou depresí ve všech formách společných hlavních afektivních poruch. (2, 9, 20, 21) Celoživotní morbidní riziko velké deprese může být stejně vysoký jako 10% a celoživotní prevalence bipolárních poruch pravděpodobně přesahuje 2% běžné populace, pokud se vyskytnou případy bipolárního syndromu typu II (deprese s hypománií) zahrnuta. (2, 22, 23) Je pozoruhodné, že pouze menšina osob postižených těmito vysoce převládajícími, často smrtícími, ale obvykle léčitelné hlavní afektivní poruchy dostávají vhodnou diagnózu a léčbu a často až po letech zpoždění nebo částečném léčba. (8, 9, 22, 24-28) Přes závažné klinické, sociální a ekonomické účinky sebevraždy a její velmi časté souvislosti s poruchami nálady, specifické studie o účincích léčba sebevražedného chování, která mění náladu, zůstává pozoruhodně neobvyklá a nedostatečná k tomu, aby vedla racionální klinickou praxi nebo řádnou politiku veřejného zdraví. (7, 8, 11, 12, 22, 29, 30)
S ohledem na klinický význam a význam veřejného zdraví pro sebevraždu při maniodepresivních poruchách a vzácnost důkaz dokazující, že moderní léčby měnící náladu snižují míru sebevražd, objevuje se řada výzkumů přezkoumáno. Ukazuje na významné, trvalé a možná jedinečné snížení sebevražedného chování během dlouhodobé léčby lithnými solemi. Tyto důležité účinky nebyly prokázány při jiných úpravách nálad.
VÝZKUM TERAPEUTIKY V SUICIDU
Přes široké klinické použití a intenzivní studium antidepresiv po dobu čtyř desetiletí stále existují důkazy, že specificky mění sebevražedné chování nebo snižují dlouhodobé sebevražedné riziko skromný a neprůkazný. (9, 11, 17, 31-37) Zavedení selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a dalších moderních antidepresiv, které jsou mnohem méně toxické pro akutní Zdá se, že předávkování než u starších léků nebylo spojeno se snížením počtu sebevražd. (34, 38) Místo toho může být jejich zavedení spojeno s posunem směrem k více smrtelné prostředky sebezničení. (39) Zjistili jsme pouze jednu zprávu o výrazně nižší míře sebevraždy u depresivních pacientů léčených antidepresivy ve srovnání s placebem (0,65% vs 2,78% ročně), dokonce s nižším podílem SSRI než s jinými antidepresivy (0,50% vs 1,38% za rok). (37) Přesto je v sebevražedných případech při léčbě antidepresivy studie byly mnohem vyšší než obecná míra populace od 0,010% do 0,015% ročně, nekorigovaná u osob s poruchami nálady a jiných nemocí spojených se zvýšenou sebevraždou ceny. (40)
Bipolární deprese odpovídá po většinu času bipolární poruchě (24) a může být invalidizující nebo fatální. (2, 7, 11, 12) Je však pozoruhodné, že léčba tohoto syndromu zůstává mnohem méně studovaná než depresivní na manickou, agitovanou nebo psychotickou unipolární velkou depresi. (24, 38, 41) Ve skutečnosti je bipolarita obvykle kritériem pro vyloučení ze studií antidepresivní léčby, zjevně proto, aby se předešlo riziku přechodu z depresivní do manické, agitované nebo psychotické fáze, pokud nejsou pacienti chráněni s lithium nebo jiné činidlo stabilizující náladu. (38)
Důvody vzácnosti studií účinků moderní psychiatrické léčby na počet sebevražd nejsou zcela jasné. Terapeutický výzkum sebevražd je eticky omezen, pokud je smrtelná smrt výsledek, a zejména když je ve výzkumu vyžadováno přerušení probíhající léčby protokol. Přerušení léčby je stále častěji považováno za následek alespoň dočasného, prudkého zvýšení morbidity, které může překročit morbidní riziko spojené s neléčeným onemocněním. Tento evidentně iatrogenní jev byl spojen s přerušením udržovací léčby lithiem (42–46), antidepresiva (47) a další psychotropní látky. (44, 48) Úmrtnost se může také zvýšit po léčbě přerušení. (9, 11, 21, 22) Takové reakce mohou komplikovat klinické řízení. Kromě toho mohou také zmást mnoho výzkumných zjištění v tom, že se obvykle uvádí „droga vs. Srovnání s placebem nemusí představovat přímé kontrasty léčených vs. neléčených jedinců, pokud stavy placeba představují přerušení probíhající léčby.
Většina studií léčebných účinků na sebevraždu se vyhýbala naturalismu nebo post-hoc zkoumala sebevražedné chování jako nezamýšlený výsledek kontrolovaných léčebných pokusů. Takové studie prokázaly, že udržovací léčba lithiem je spojena se silným a pravděpodobně jedinečný ochranný účinek proti sebevražednému chování u závažných afektivních poruch, zejména u bipolárních syndromy. (6, 8, 11, 12, 21, 22, 49-56) Kromě toho se ochranný účinek lithia může rozšířit na všechny příčiny úmrtnosti při těchto poruchách, ačkoli tato možnost zůstává mnohem méně studována. (2, 3, 5, 7)
SNÍMKOVÉ HODNOTY LITHIUM A VYPNUTO
Nedávno jsme vyhodnotili všechny dostupné studie lithia a sebevraždy od vzniku dlouhodobé udržovací léčby lithia u maniodepresivních poruch počátkem 70. let. Studie byly identifikovány vyhledáváním v počítačové literatuře a křížovým odkazováním z publikací na toto téma, jakož i diskutováním cílů studium s kolegy, kteří provedli výzkum léčby lithiem nebo kteří měli přístup k nepublikovaným údajům o míře sebevražd u bipolární poruchy pacientů. Hledali jsme data umožňující odhady míry pokusů o sebevraždu nebo dokončených u bipolárních pacientů nebo smíšených vzorků pacientů s závažnými afektivními poruchami, které zahrnovaly bipolární maniodepresiva. Míra sebevraždy během udržovací léčby lithiem byla porovnána s mírami po ukončení lithia nebo v podobných neošetřených vzorcích, pokud byly takové údaje k dispozici.
Pro každou studii byly stanoveny míry sebevražd během dlouhodobé léčby lithiem, a pokud jsou k dispozici, také pro byli také pacienti, kteří ukončili léčbu lithiem nebo u srovnatelných pacientů neléčených stabilizátorem nálady odhodlaný. Míra sebevražd během léčby lithiem nebyla signifikantně vyšší u většího počtu subjektů nebo při delším sledování. Mnoho dostupných zpráv však bylo vadných v jednom nebo více ohledech. Omezení zahrnovala: (1) běžný nedostatek kontroly nad léčbou jinými než lithium; (2) neúplné oddělení diagnózou nebo stanovení oddělených sazeb pro sebevražedné pokusy a dokončení v některých studiích; (3) nedostatek srovnání léčených a neléčených období u subjektů nebo mezi skupinami; (4) studium méně než 50 subjektů / léčebných podmínek navzdory relativně nízké frekvenci sebevražd; (5) nekonzistentní nebo nepřesné hlášení času v riziku (doba, po kterou pacient nebyl přítomen); a (6) výběr pacientů s předchozími pokusy o sebevraždu, které mohou v některých studiích vykazovat zaujatost vůči zvýšenému počtu sebevražd. Některé z těchto nedostatků byly vyřešeny přímým kontaktem s autory. Přes jejich omezení se domníváme, že dostupné údaje jsou dostatečně kvalitní a důležité pro další hodnocení.
Tabulka 1 shrnuje dostupná data týkající se míry sebevražd a pokusů mezi maniodepresivními pacienty na nebo mimo lithium, na základě dříve hlášených (6) a nových, nepublikovaných metaanalýz. Výsledky naznačují celkové snížení rizika téměř sedmkrát, z 1,78 na 0,26 pokusů o sebevraždu a sebevražd na 100 ohrožených pacientských let (nebo procenta osob / rok). V další novější, kvantitativní metaanalýze (L.T., nepublikováno, 1999), jsme vyhodnotili úmrtnost připisovanou sebevražda ve stejných studiích i v dalších dříve nehlášených údajích laskavě poskytnutých mezinárodními spolupracovníky. Ve druhé analýze jsme na základě výsledků z 18 studií a více než 5 900 maniodepresivních subjektů našli a podobné snížení rizika z průměrného počtu sebevražd v průměru 1,83 ± 0,26 sebevražd na 100 pacientských let u pacientů, kteří ošetřeno lithium (buď po přerušení nebo v paralelních skupinách, kterým nebyl podán lithium) na 0,26 ± 0,11 sebevražd na 100 pacientských let u pacientů na lithiu.
DŮSLEDKY ZJIŠTĚNÍ
Současná zjištění odvozená z vědecké literatury týkající se rizika lithia a sebevražd naznačují významnou ochranu před pokusem o sebevraždu a smrtelnými následky během ní dlouhodobá léčba lithiem u pacientů s bipolárními maniodepresivními poruchami nebo u smíšených skupin jedinců s velkou afektivní poruchou, která zahrnovala bipolární pacientů. I když je tento důkaz celkově silný a konzistentní, relativní vzácnost sebevraždy a omezená velikost mnoha Studie vyžadovaly shromažďování údajů, aby bylo možné pozorovat statisticky významný účinek, který nebyl u několika jedinců nalezen studie. V budoucích studiích účinků léčby na míru sebevražd bude pravděpodobně zapotřebí velkých vzorků a zdlouhavých časů v riziku nebo shromažďování údajů napříč studiemi.
Je také důležité zdůraznit, že pozorované, sdružené zbytkové riziko sebevražd na lithiu, ačkoli mnohem nižší než bez ošetření lithiem, je stále velká a výrazně převyšuje běžnou populaci ceny. Průměrná míra sebevražd během udržovací léčby lithiem, 0,26% ročně (tabulka 1), je více než 20krát vyšší než roční obecná míra populace asi 0,015% až 0,015%, což také zahrnuje sebevraždy spojené s psychiatrickými chorobami. (11, 40) Zjevně neúplná ochrana proti sebevraždě Léčba lithiem může odrážet omezení účinnosti samotné léčby a velmi pravděpodobně i potenciální nedodržení dlouhodobé údržby terapie.
Protože sebevražedné chování je u pacientů s bipolární poruchou úzce spojeno se současnými depresivními nebo dysforickými smíšenými stavy (9, 11, 20), je pravděpodobné, že zbytkové riziko sebevraždy je spojeno s neúplnou ochranou proti recidivám bipolární depresivní nebo smíšené nálady státy. Lithium bylo tradičně považováno za lepší ochranu proti mánii než proti bipolární depresi. (27, 38) V nedávné studii o více než U 300 jedinců s bipolárními I a II jsme zjistili, že depresivní morbidita byla snížena z 0,85 na 0,41 epizod za rok (zlepšení o 52%) a doba nemocná byla snížena z 24,3% na 10,6% (snížení o 56%) před vs v průběhu udržovací léčby lithiem. (23) Zlepšení v mánii nebo hypománii byla o něco větší, 70% v případě míry epizod a 66% procento času maniakální, s ještě větším zlepšením hypomanie v případech typu 11 (o 84% méně epizod a 80% méně času) hypomanický). Odpovídající počet sebevražd klesl z 2,3 na 0,36 pokusů o sebevraždu na 100 pacientoroků (85% zlepšení) během vs před udržovací léčbou lithiem. (9, 20) Současná zjištění naznačují, že 85% na hrubé šetrení dokončených sebevražd a pokusů (1,78 až 0,26% ročně; viz tabulka 1). Tato srovnání naznačují, že ochranné účinky pořadí lithia: pokusy o sebevraždu nebo sebevraždy hyp hypomanie> mánie> bipolární deprese. Protože sebevražda je úzce spojena s depresí (11, 20), vyplývá z toho, že lepší ochrana před bipolární depresí musí být klíčem k omezení sebevražedného rizika u bipolárních poruch.
Není jasné, zda snížení počtu sebevražd během udržování lithia odráží jednoduše účinek stabilizující náladu lithia, nebo zda také přispívají jiné vlastnosti lithia. Kromě ochrany před opakováním bipolárních depresivních stavů a stavů se smíšenou náladou úzce spojených sebevražedné chování, důležité související výhody léčby lithiem, možná také přispějí ke snížení sebevražedné riziko. Mohou zahrnovat zlepšení celkové emoční stability, mezilidské vztahy a trvalé klinické sledování, odborné fungování, sebeúcta a možná snížená komorbida zneužívání návykových látek.
Alternativní možnost je, že lithium může mít zřetelný psychobiologický účinek na sebevraždu a možná další agresivní chování, možná odrážející serotonin zvyšující účinky lithia v limbici předek (38, 57) Tato hypotéza je v souladu s rostoucím důkazem o souvislosti mezi cerebrálním deficitem fungování serotoninu a sebevražedným nebo jiným agresivním chováním. (58-59) Pokud lithium chrání před sebevraždou svou centrální serotonergní aktivitou, navrhly alternativy k lithium s odlišnou farmakodynamikou nemusí být stejně chránící proti sebevraždě. Konkrétně činidla stabilizující náladu, která postrádají vlastnosti zvyšující serotonin, včetně většiny antikonvulziv (27, 38), nemusí chránit před sebevraždou ani lithiem. Nebylo by klinicky rozumné předpokládat, že všechna domnělá činidla stabilizující náladu poskytují podobnou ochranu před sebevraždou nebo jiným impulzivním nebo nebezpečným chováním.
Například zjištění z nedávných zpráv z multicentrické evropské kolaborativní studie zpochybňují předpoklad, že všechny účinné léčby ovlivňující náladu mají podobný dopad na míru sebevražd. Tato studie nezjistila žádné sebevražedné činy mezi pacienty s bipolárními a schizoafektivními poruchami udržovanými na lithiu, zatímco karbamazepin léčba byla spojena s výrazně vyšším počtem sebevražd a pokusů o sebevraždu u 1% až 2% subjektů na rok v ohrožení. (60, 61) Pacienti zařazení do karbamazepinu nebyli vysazeni z lithia (B. Mäller-Oerlinghausen, písemná sdělení, květen 1997), která by jinak mohla iatrogericky zvýšit riziko. (8, 42-46) Podobná míra sebevražedných pokusů jako u sebevražd karbamazepin u bipolárních pacientů byl také nalezen u pacientů s recidivující unipolární depresí, kteří byli dlouhodobě udržováni amitriptylin, s nebo bez neuroleptika. (60, 61) Tato provokativní pozorování týkající se karbamazepinu a amitriptylínu naznačují potřebu konkrétního posouzení jiných navrhovaných alternativ k lithium za jejich potenciální dlouhodobou ochranu před sebevražedným rizikem u pacientů s bipolární poruchou.
Několik léků se používá empiricky k léčbě pacientů s bipolární poruchou, ačkoli zůstávají z velké části netestováni pro dlouhodobou účinnost stabilizující náladu. Kromě karbamazepinu zahrnují antikonvulziva kyselina valproová, gabapentin, lamotrigin, a topiramát. Někdy se používají blokátory kalciových kanálů, jako je verapamil, nifedipin a nimodipin, a novější atypická antipsychotika, včetně clozapin a olanzapin se stále častěji používají k léčbě pacientů s bipolární poruchou, což je částečně podporováno předpokladem, že riziko tardivní dyskineze je nízké. Potenciální antisuicidní účinnost těchto činidel zůstává neprozkoumána. Výjimkou z tohoto vzorce je klozapin, u kterého existuje důkaz o antisuicidních a možná i jiných antiagresivních účincích, alespoň u pacientů s diagnózou schizofrenie. (62) Klozapin se někdy používá, a může být účinný, u pacientů, kteří jinak nereagují na léčbu a mají velké afektivní účinky. nebo schizoafektivní poruchy (63, 64), ale jeho antisuicidní účinky u pacientů s bipolární poruchou musí být vyšetřováno. Na rozdíl od hypotézy, že serotonergní aktivita může přispívat k antisuicidním účinkům, má klozapin výrazný antiserotonin aktivita, zejména na 5-HT2A receptorech (65, 66), což naznačuje, že k popsaným antisuicidům mohou přispívat další mechanismy efekty.
ÚČINKY UKONČENÍ LITHIUM NA SUICIDNÍ RIZIKO
Dalším faktorem, který je třeba brát v úvahu při interpretaci zjištění týkajících se účinků léčby lithiem na míru sebevražd, je to většina analyzovaných studií zahrnovala srovnání míry sebevražd během vs po ukončení dlouhodobého lithia léčba. V nedávné mezinárodní spolupráci jsme zjistili, že klinické přerušení léčby lithiem bylo spojeno s ostrým zvýšení sebevražedného rizika u velkého, retrospektivně analyzovaného vzorku pacientů s bipolárními I a II. (8, 9, 20, 21, 46) Míra pokusů o sebevraždu měla během léčby udržováním lithia se snížil více než šestkrát, ve srovnání s roky mezi nástupem nemoci a začátkem trvalé údržby zpracování (tabulka 2). U těchto pacientů došlo během depresivní nebo dysphorické smíšené nálady k téměř 90% život ohrožujících pokusů o sebevraždu a sebevražd stavy a předchozí těžká deprese, předchozí pokusy o sebevraždu a mladší věk při nástupu nemoci výrazně předpověděly sebevraždu jedná.
Na rozdíl od toho, po přerušení léčby lithiem (obvykle na naléhání pacienta po dlouhodobé stabilitě), se počet sebevražd a pokusů celkově zvýšil celkem 14krát (tabulka 2). V prvním roce po vysazení lithia se u dvou třetin pacientů znovu objevilo afektivní onemocnění a počet pokusů o sebevraždu plus úmrtí se zvýšil 20krát. Sebevraždy byly téměř 13krát častější po vysazení lithia (tabulka 2). Je pozoruhodné, že v době pozdějších než první rok, kdy byl lithium vypuštěno, byla míra sebevražd prakticky totožná ty se odhadují na roky mezi počátkem nemoci a počátkem trvalého lithia údržba. Tato zjištění silně naznačují, že přerušení lithia přináší další riziko, a to nejen předčasnou recidivou afektivní morbidity, ale také prudké zvýšení sebevražedného chování na úroveň značně převyšující míru zjištěnou před léčbou nebo někdy později než rok po ukončení léčby léčba. Tato zvýšená sebevražedná rizika mohou souviset s stresujícím dopadem samotného přerušení léčby přispěl k většině kontrastů uvedených v tabulce 1 mezi subjekty léčenými lithiem vs. subjekty, které ukončily léčbu použití lithia (8)
Pokud po zastavení lithia následuje zvýšené riziko sebevraždy spojené s opětovným výskytem bipolární deprese nebo dysforie, může pomalé přerušení léčby snížit výskyt sebevraždy. Povzbuzující předběžná zjištění ukázala, že po postupném přerušení lithia v průběhu několika týdnů bylo sebevražedné riziko sníženo na polovinu (tabulka 2). (9, 21) Střední doba do prvního opakující se epizody nemoci byly zvýšeny v průměru čtyřikrát po postupném vs. rychlém nebo náhlém přerušení lithia a střední doba do bipolární deprese byla zpožděna přibližně o třikrát. (8, 45, 46) Zjevný ochranný účinek postupného přerušení lithium proti sebevražednému riziku může odrážet vysoce významné přínosy postupného přerušení proti časným recidivám afektivních epizod jako klíčové intervenční proměnné. (8).
O autorech: Ross J. Baldessarini, M. D., Leonardo Tondo, M. D. a John Hennen, Ph. D., z Programu bipolárních a psychotických poruch McLean Hospital a Mezinárodního konsorcia pro výzkum bipolárních poruch. Baldessarini je také profesorem psychiatrie (Neurovědy) na Harvardské lékařské fakultě a Ředitel laboratoří pro psychiatrický výzkum a psychofarmakologický program v McLean Nemocnice.
Zdroj: Primární psychiatrie. 1999;6(9):51-56
další: Přehled léčby lamotriginem (lamictal) při bipolární poruchě
~ knihovna bipolárních poruch
~ všechny články s bipolární poruchou
