Namenda: Alzheimerova léčba
Namenda je lék používaný k léčbě Alzheimerovy choroby. Podrobné informace o použití, dávkování, vedlejší účinky přípravku Namenda.
Název značky: Namenda
Obecný název: Memantin hydrochlorid
Namenda (memantin hydrochlorid) je lék používaný při léčbě Alzheimerovy choroby. Podrobné informace o použití, dávkování a vedlejších účincích přípravku Namenda níže.
Obsah:
Popis
Farmakologie
Indikace a použití
Kontraindikace
Opatření
Lékové interakce
Nežádoucí reakce
Předávkovat
Dávkování
Dodáván
Pokyny pro pacienta
Informace o pacientovi Namenda (v prosté angličtině)
Popis
Namenda® (memantin hydrochlorid) je perorálně aktivní antagonista NMDA receptoru. Chemický název pro memantin hydrochlorid je 1-amino-3,5-dimethyladamantan hydrochlorid s následujícím strukturním vzorcem:
Zdroj: Forest Laboratories, americký distributor nebo Namenda.
Molekulární vzorec je C12H21NHCI a molekulová hmotnost je 215,76.
Memantin HCl se vyskytuje jako jemný bílý až téměř bílý prášek a je rozpustný ve vodě. Namenda je k dispozici ve formě tablet nebo ve formě perorálního roztoku. Přípravek Namenda je k dispozici pro perorální podání ve formě tobolek ve formě potahovaných tablet obsahujících 5 mg a 10 mg memantin hydrochloridu. Tablety také obsahují následující neaktivní složky: mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, koloidní oxid křemičitý, talek a stearát hořečnatý. Kromě toho jsou jako složky filmového povlaku přítomny také následující neaktivní složky: hypromelóza, triacetin, oxid titaničitý, FD&C yellow # 6 a FD&C blue # 2 (5 mg tablety), oxid železitý (10 mg tablety). Namenda perorální roztok obsahuje memantin hydrochlorid v síle ekvivalentní 2 mg memantin hydrochloridu v každém ml. Perorální roztok obsahuje také následující neaktivní složky: roztok sorbitolu (70%), methylparaben, propylparaben, propylenglykol, glycerin, přírodní příchuť máty peprné # 104, kyselina citronová, citrát sodný a čištěný voda.
Klinická farmakologie
Mechanismus účinku a farmakodynamika
Přetrvávající aktivace receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) centrálního nervového systému pomocí U excitační aminokyseliny glutamátu se předpokládá, že přispívá k symptomatologii Alzheimerova choroba. Předpokládá se, že memantin má terapeutický účinek působením nízké až střední afinity nekompetitivní (otevřený kanál) antagonista NMDA receptoru, který se přednostně váže na NMDA receptor provozovaný kationtové kanály. Neexistuje důkaz, že memantin brání nebo zpomaluje neurodegeneraci u pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Memantin vykazoval nízkou až zanedbatelnou afinitu pro GABA, benzodiazepin, dopamin, adrenergní, histaminové a glycinové receptory a pro Ca 2+, Na + nebo K + kanály závislé na napětí. Memantin také vykazoval antagonistické účinky na 5HT3 receptor s účinností podobnou té pro receptor NMDA a blokovaly nikotinové acetylcholinové receptory jednou šestinou až desetinou účinnost.
Studie in vitro ukázaly, že memantin neovlivňuje reverzibilní inhibici acetylcholinesterázy donepezilem, galantaminem nebo takrinem.
Farmakokinetika
Memantin je po perorálním podání dobře absorbován a má lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutických dávek. Vylučuje se převážně močí, v nezměněné podobě a má konečný eliminační poločas asi 60-80 hodin.
Absorpce a distribuce
Po perorálním podání se memantin vysoce vstřebává a maximální koncentrace se dosahují přibližně za 3 až 7 hodin. Jídlo nemá žádný vliv na absorpci memantinu. Průměrný distribuční objem memantinu je 9 - 11 l / kg a vazba na plazmatické proteiny je nízká (45%).
Metabolismus a eliminace
Memantin prochází parciálním metabolismem jater. Asi 48% podaného léčiva se vylučuje nezměněné močí; zbytek je převeden primárně na tři polární metabolity, které mají minimální NMDA receptor antagonistická aktivita: N-glukuronidový konjugát, 6-hydroxy memantin a 1-nitroso-deaminovaný memantine. Celkem 74% podané dávky se vylučuje jako součet původního léčiva a N-glukuronidového konjugátu. Enzymatický systém jaterních mikrosomů CYP450 nehraje významnou roli v metabolismu memantinu. Memantin má terminální poločas eliminace asi 60-80 hodin. Renální clearance zahrnuje aktivní tubulární sekreci zmírněnou tubulární reabsorpcí závislou na pH.
Zvláštní populace
Renální postižení: Farmakokinetika memantinu byla hodnocena po jednorázovém perorálním podání 20 mg memantin HCl u 8 subjektů s mírným poškozením ledvin (clearance kreatininu, CLcr,> 50 - 80 ml / min), 8 subjektů se středně závažným poškozením ledvin (CLcr 30 - 49 ml / min), 7 subjektů se závažným poškozením ledvin (CLcr 5 - 29 ml / min) a 8 zdravých jedinců (CLcr> 80 ml / min) co nejvíce odpovídalo věku, hmotnosti a pohlaví osobám s ledvinami poškození. Průměrná AUC 0- (nekonečno) se zvýšila o 4%, 60% a 115% u subjektů s mírným, středním a závažným poškozením ledvin, v porovnání se zdravými subjekty. Terminální eliminační poločas vzrostl o 18%, 41% a 95% u subjektů s mírným, středně závažným a závažným poškozením ledvin, v porovnání se zdravými subjekty.
U pacientů s mírným a středně závažným poškozením ledvin se nedoporučuje úprava dávkování. U pacientů se závažným poškozením ledvin by měla být dávka snížena (viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ).
StaršíFarmakokinetika přípravku Namenda u mladých a starších jedinců je podobná.
Rod: Po opakovaném podání přípravku Namenda 20 mg b.i.d. měly ženy přibližně o 45% vyšší expozici než muži, ale nebyl pozorován žádný rozdíl v expozici, když byla zohledněna tělesná hmotnost.
Interakce drog-drogy
Substráty mikrosomálních enzymůStudie in vitro ukázaly, že při koncentracích vyšších, než jsou koncentrace spojené s účinností, memantin neindukuje izoenzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4 / 5. Studie in vitro navíc prokázaly, že memantin produkuje minimální inhibici enzymů CYP450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4. Tyto údaje naznačují, že se neočekávají žádné farmakokinetické interakce s léčivy metabolizovanými těmito enzymy.
Inhibitory mikrosomálních enzymů: Vzhledem k tomu, že memantin podléhá minimálnímu metabolismu, přičemž většina dávky se vylučuje v nezměněné formě močí, je nepravděpodobná interakce mezi memantinem a léky, které jsou inhibitory enzymů CYP450. Souběžné podávání přípravku Namenda s inhibitorem AChE donepezil HCl neovlivňuje farmakokinetiku žádné sloučeniny.
Drogy vylučované renálními mechanismy: Memantin je částečně eliminován tubulární sekrecí. Studie in vivo ukázaly, že opakované dávky diuretického hydrochlorothiazidu / triamterenu (HCTZ / TA) neovlivňovaly AUC memantinu v ustáleném stavu. Memantin neovlivnil biologickou dostupnost TA a snížil AUC a Cmax HCTZ asi o 20%. Souběžné podávání memantinu s antihyperglykemickým léčivem Glucovance® (glyburid a metformin HC1) neovlivnilo farmakokinetiku memantinu, metforminu a glyburidu. Memantin nemodifikoval účinky Glucovance® na snižování glukózy v séru, což ukazuje na neexistenci farmakodynamické interakce.
Léky, díky kterým je moč zásaditáKlírna memantinu byla snížena asi o 80% za podmínek alkalické moči při pH 8. Změny pH moči směrem k alkalickému stavu tedy mohou vést k akumulaci léčiva s možným zvýšením nepříznivých účinků. Očekává se, že léčiva, která alkalizují moč (např. Inhibitory karboanhydrázy, hydrogenuhličitan sodný), snižují renální vylučování memantinu.
Léky vysoce vázané na plazmatické proteiny: Protože vazba memantinu na plazmatické proteiny je nízká (45%), je nepravděpodobná interakce s léky, které jsou vysoce vázány na plazmatické proteiny, jako je warfarin a digoxin.
KLINICKÉ TESTY
Účinnost přípravku Namenda (memantin hydrochlorid) při léčbě pacientů se středně závažnou až těžkou Alzheimerovou chorobou byla prokázána u 2 randomizovaných osob, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie (studie 1 a 2) provedené ve Spojených státech, které hodnotily jak kognitivní funkci, tak každodenní funkci. Průměrný věk pacientů účastnících se těchto dvou studií byl 76 s rozsahem 50–93 let. Přibližně 66% pacientů byly ženy a 91% pacientů byli běloši.
Třetí studie (Studie 3) provedená v Lotyšsku zahrnovala pacienty s těžkou demencí, ale nehodnotila kognitivní funkce jako plánovaný koncový bod.
Opatření výsledku studie: V každé studii v USA byla účinnost přípravku Namenda stanovena pomocí obou nástrojů navržen tak, aby vyhodnotil celkovou funkci prostřednictvím hodnocení pečovatelů a nástroje, který měří poznání. Obě studie ukázaly, že u pacientů na přípravku Namenda došlo ve srovnání s placebem k významnému zlepšení obou opatření.
Každodenní funkce byla hodnocena v obou studiích pomocí modifikované kooperativní studie Alzheimerovy choroby - aktivity inventáře každodenního života (ADCS-ADL). ADCS-ADL se skládá z komplexní řady otázek ADL používaných k měření funkčních schopností pacientů. Každá položka ADL je hodnocena od nejvyšší úrovně nezávislého výkonu po úplnou ztrátu. Vyšetřovatel provádí inventarizaci pohovorem s pečovatelem, který je obeznámen s chováním pacienta. Podskupina 19 položek, včetně hodnocení schopnosti pacienta jíst, oblékat se, koupat se, telefonovat, cestovat, nakupovat, a provádět další domácí práce byla validována pro hodnocení pacientů se středně těžkou až těžkou demence. Toto je modifikovaný ADCS-ADL, který má bodovací rozmezí 0 až 54, přičemž nižší skóre znamená větší funkční poškození.
Schopnost přípravku Namenda zlepšit kognitivní výkon byla hodnocena v obou studiích s baterií těžkého poškození (SIB), multi-item instrument, který byl validován pro hodnocení kognitivní funkce u pacientů se středně těžkou až těžkou demence. SIB zkoumá vybrané aspekty kognitivního výkonu, včetně prvků pozornosti, orientace, jazyka, paměti, visuospatiální schopnosti, konstrukce, praxe a sociální interakce. Rozsah hodnocení SIB je od 0 do 100, přičemž nižší skóre znamená větší kognitivní poškození.
Studie 1 (dvacet osm týdnů)
Ve studii trvající 28 týdnů 252 pacientů se středně závažnou až těžkou pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou (diagnostikovaná pomocí DSM-IV a NINCDS-ADRDA) kritéria se skóremi Mini-Mental State Examination> / = 3 a! - = 14 a stupnice globálního zhoršení stupnice 5-6) byla randomizována do Namenda nebo placebo. U pacientů randomizovaných do Namenda byla léčba zahájena dávkou 5 mg jednou denně a zvyšována týdně o 5 mg / denin rozdělených dávkách na dávku 20 mg / den (10 mg dvakrát denně).
Účinky na ADCS-ADL:
Obrázek 1 ukazuje časový průběh změny oproti výchozímu skóre v skóre ADCS-ADL u pacientů ve dvou léčebných skupinách dokončujících 28 týdnů studie. Po 28 týdnech léčby byl průměrný rozdíl ve skóre změny ADCS-ADL u pacientů léčených Namenda ve srovnání s pacienty na placebu 3,4 jednotek. Použitím analýzy založené na všech pacientech a provedením posledního pozorování studie dopředu (analýza LOCF) byla léčba Namenda statisticky významně lepší než placebo.
Obrázek 1: Časový průběh změny skóre ADCS-ADL oproti výchozímu stavu u pacientů, kteří dokončili 28 týdnů léčby.
Obrázek 2 ukazuje kumulativní procenta pacientů z každé z léčených skupin, kteří dosáhli alespoň změny ADCS-ADL zobrazené na ose X.
Křivky ukazují, že oba pacienti přiřazení k Namendě a placebu mají širokou škálu odpovědí a obecně vykazují zhoršení (a negativní změna ADCS-ADL ve srovnání s výchozím stavem), ale skupina Namenda s větší pravděpodobností vykazuje menší pokles nebo zlepšení. (V zobrazení kumulativního rozdělení by křivka pro efektivní ošetření byla posunuta doleva od křivky pro placebo, zatímco neúčinná nebo škodlivá léčba by byla superponována nebo posunuta napravo od křivky pro placebo.)
Obrázek 2: Kumulativní procento pacientů dokončujících 28 týdnů dvojitě zaslepené léčby se specifickými změnami oproti výchozím hodnotám v skóre ADCS-ADL.
Účinky na SIB: Obrázek 3 ukazuje časový průběh změny SIB skóre od výchozí hodnoty pro dvě léčené skupiny během 28 týdnů studie. Po 28 týdnech léčby byl průměrný rozdíl ve skóre změny SIB u pacientů léčených Namenda ve srovnání s pacienty na placebu 5,7 jednotek. Při použití analýzy LOCF byla léčba Namenda statisticky významně lepší než placebo.
Obrázek 3: Časový průběh změny oproti výchozímu skóre SIB u pacientů, kteří dokončili 28 týdnů léčby.
Obrázek 4 ukazuje kumulativní procenta pacientů z každé léčené skupiny, kteří dosáhli alespoň míry změny skóre SIB ukázané na ose X.
Křivky ukazují, že oba pacienti přiřazení k Namendě a placebu mají širokou škálu odpovědí a obecně vykazují zhoršení, ale to, že skupina Namenda pravděpodobně projeví menší pokles nebo pokles zlepšení.
Obrázek 4: Kumulativní procento pacientů dokončujících 28 týdnů dvojitě zaslepené léčby se specifickými změnami oproti výchozím hodnotám skóre SIB.
Studie 2 (studie Dvacet čtyři týdnů) Ve studii trvající 24 týdnů 404 pacientů se středně těžkou až těžkou chorobou pravděpodobná Alzheimerova choroba (diagnostikovaná podle kritérií NINCDS-ADRDA, s Mini-Mental State Examination) skóre ≥ 5 a ≤ 14) kteří byli léčeni donepezilem po dobu nejméně 6 měsíců a kteří byli na stabilní dávce donepezil za poslední 3 měsíce byl randomizován do Namenda nebo placeba, zatímco byl ještě podáván donepezil. U pacientů randomizovaných do Namenda byla léčba zahájena dávkou 5 mg jednou denně a zvyšována týdně o 5 mg / den v rozdělených dávkách na dávku 20 mg / den (10 mg dvakrát denně).
Účinky na ADCS-ADL: Obrázek 5 ukazuje časový průběh změny oproti výchozímu skóre ADCS-ADL pro dvě léčené skupiny během 24 týdnů studie. Po 24 týdnech léčby byl průměrný rozdíl ve skóre ADCS-ADL pro Namenda / donepezil změněn léčených pacientů (kombinovaná terapie) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo / donepezil (monoterapie) bylo 1,6 Jednotky. Při použití analýzy LOCF byla léčba přípravkem Namenda / donepezil statisticky významně lepší než placebo / donepezil.
Obrázek 5: Časový průběh změny skóre ADCS-ADL oproti výchozímu stavu u pacientů dokončujících 24 týdnů léčby.
Obrázek 6 ukazuje kumulativní procenta pacientů z každé z léčených skupin, kteří dosáhli alespoň míry zlepšení ADCS-ADL ukázané na ose X.
Křivky ukazují, že oba pacienti přiřazení k přípravku Namenda / donepezil a placebo / donepezil mají širokou škálu odpovědí a obecně vykazují zhoršení, ale u skupiny Namenda / donepezil je pravděpodobnější menší pokles nebo zlepšení.
Obrázek 6: Kumulativní procento pacientů, kteří dokončili 24 týdnů dvojitě zaslepené léčby se specifickými změnami oproti výchozímu stavu v skóre ADCS-ADL.
Účinky na SIB: Obrázek 7 ukazuje časový průběh změny skóre SIB od výchozí hodnoty pro dvě léčené skupiny během 24 týdnů studie. Po 24 týdnech léčby byl průměrný rozdíl ve skóre změny SIB u pacientů léčených přípravkem Namenda / donepezil ve srovnání s pacienty užívajícími placebo / donepezil 3,3 jednotek. Při použití analýzy LOCF byla léčba přípravkem Namenda / donepezil statisticky významně lepší než placebo / donepezil.
Obrázek 7: Časový průběh změny oproti výchozímu skóre SIB u pacientů, kteří dokončili 24 týdnů léčby.
Obrázek 8 ukazuje kumulativní procenta pacientů z každé léčené skupiny, kteří dosáhli alespoň míry zlepšení skóre SIB ukázaného na ose X.
Křivky ukazují, že oba pacienti přiřazení k přípravku Namenda / donepezil a placebo / donepezil mají široký rozsah odpovědí, ale že skupina Namenda / donepezil bude pravděpodobně vykazovat zlepšení nebo menší pokles.
Obrázek 8: Kumulativní procento pacientů dokončujících 24 týdnů dvojitě zaslepené léčby se specifickými změnami skóre SIB oproti výchozím hodnotám.
Studie 3 (Dvanáctitýdenní studie) Ve dvojitě zaslepené studii trvající 12 týdnů, provedené v domech s pečovatelskou službou v Lotyšsku, 166 pacientů s demencí podle do DSM-III-R byly skóre Mini-Mental State Examination skóre <10 a stupnice globálního zhoršení stupnice 5 až 7 randomizovány do Namenda nebo placebo. U pacientů randomizovaných do Namenda byla léčba zahájena dávkou 5 mg jednou denně a po 1 týdnu se zvýšila na 10 mg jednou denně. Primárními měřítky účinnosti byla dílčí škála závislosti na péči podle stupnice behaviorálního hodnocení pro geriatrické pacienty (BGP), míra každodenní funkce a klinický globální dojem změny (CGI-C), míra celkového klinického účinek. V této studii nebylo použito žádné platné kognitivní funkce. Při obou primárních měřeních účinnosti byl pozorován statisticky významný rozdíl v léčbě ve 12 týdnech, který upřednostňoval Namendu oproti placebu. Protože vstupující pacienti byli směsí Alzheimerovy choroby a vaskulární demence, byl učiněn pokus rozlišit obě skupiny a všechny pacienti byli později označeni za nemocní s vaskulární demencí nebo Alzheimerovou chorobou na základě jejich skóre podle Hachinskiho ischemické stupnice ve studii vstup. Počítačová tomografie mozku měla pouze asi 50% pacientů. U podskupiny označené jako mající Alzheimerovu chorobu byl u BGP i CGI-C pozorován statisticky významný léčebný účinek zvýhodňující Namendu před placebem po 12 týdnech.
Indikace a použití
Namenda (memantin hydrochlorid) je indikován k léčbě středně těžké až těžké demence Alzheimerova typu.
Kontraindikace
Namenda (memantin hydrochlorid) je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na memantin hydrochlorid nebo na jakékoli pomocné látky použité ve formulaci.
Opatření
Informace pro pacienty a pečovatele: Pečovatelé by měli být poučeni o doporučeném podávání (dvakrát denně pro dávky nad 5 mg) a zvyšování dávky (minimální interval jednoho týdne mezi zvýšením dávky).
Záchvaty neurologických stavů:
Namenda nebyla systematicky hodnocena u pacientů se záchvatovou poruchou. V klinických studiích s přípravkem Namenda se záchvaty vyskytly u 0,2% pacientů léčených přípravkem Namenda a 0,5% pacientů léčených placebem.
Genitourinární podmínky
Stavy, které zvyšují pH moči, mohou snižovat vylučování memantinu močí, což vede ke zvýšení plazmatických hladin memantinu.
Zvláštní populace
Jaterní postižení
Namenda podléhá parciálnímu metabolismu v játrech, přičemž přibližně 48% podané dávky se vylučuje močí jako nezměněné léčivo nebo jako součet původního léčiva a N-glukuronidového konjugátu (74%). Farmakokinetika memantinu u pacientů s poškozením jater nebyla zkoumána, ale lze očekávat, že bude ovlivněna pouze mírně.
Renální postižení
U pacientů s mírným nebo středně těžkým poškozením ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se závažným poškozením ledvin se doporučuje snížení dávky (viz KLINICKÁ FARMAKOLOGIE a DÁVKOVÁNÍ A PODÁNÍ ).
Interakce drog-drogy
N-methyl-D-aspartát (NMDA) antagonisté: Kombinované použití přípravku Namenda s jinými antagonisty NMDA (amantadin, ketamin a dextrometorfan) nebylo systematicky hodnoceno a k tomuto použití by se mělo přistupovat opatrně.
Účinky Namenda na substráty mikrozomálních enzymů: Studie in vitro prováděné s markerovými substráty enzymů CYP450 (CYP1A2, -2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) ukázaly minimální inhibici těchto enzymů memantinem. Studie in vitro navíc ukazují, že při koncentracích vyšších než jsou koncentrace spojené s účinností memantin neindukuje izoenzymy cytochromu P450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4 / 5. Neočekávají se žádné farmakokinetické interakce s léčivy metabolizovanými těmito enzymy.
Účinky inhibitorů a / nebo substrátů mikrozomálních enzymů na Namendu: Memantin je vylučován převážně ledvinami a neočekává se, že by léky, které jsou substráty a / nebo inhibitory systému CYP450, změnily metabolismus memantinu.
Inhibitory acetylcholinesterázy (AChE): Souběžné podávání přípravku Namenda s inhibitorem AChE donepezil HCl neovlivnilo farmakokinetiku žádné sloučeniny. Ve 24týdenní kontrolované klinické studii u pacientů se středně závažnou až těžkou Alzheimerovou chorobou byly nežádoucí účinky Profil události pozorovaný při kombinaci memantinu a donepezilu byl podobný profilu události samotného donepezilu.
Léky vylučované pomocí renálních mechanismů: Protože memantin je částečně eliminován tubulární sekrecí, společné podávání léků, které používají stejný renální kationtový systém, včetně hydrochlorothiazid (HCTZ), triamteren (TA), metformin, cimetidin, ranitidin, chinidin a nikotin, mohou potenciálně vést ke změně plazmatických hladin obou agentů. Souběžné podávání přípravku Namenda a HCTZ / TA však neovlivnilo biologickou dostupnost memantinu ani TA a biologická dostupnost HCTZ se snížila o 20%. Kromě toho souběžné podávání memantinu s antihyperglykemickým léčivem Glucovance® (glyburid a metformin HC1) neovlivnilo farmakokinetiku memantinu, metforminu a glyburidu. Kromě toho memantin nemodifikoval účinek Glucovance® na snižování glukózy v séru.
Léky, díky kterým je moč zásaditáKlírna memantinu byla snížena asi o 80% za podmínek alkalické moči při pH 8. Změny pH moči směrem k zásaditému stavu tedy mohou vést k akumulaci léčiva s možným zvýšením nepříznivých účinků. PH moči se mění stravou, léčivy (např. Inhibitory karboanhydrázy, hydrogenuhličitan sodný) a klinickým stavem pacienta (např. Renální tubulární acidóza nebo těžké infekce močových cest). Proto by se memantin měl za těchto podmínek používat opatrně.
Karcinogeneze, mutageneze a zhoršení plodnosti
Ve 113 týdenní perorální studii na myších v dávkách až 40 mg / kg / den (10násobek maximální doporučené dávky pro člověka [MRHD] na mg / m2) nebyl prokázán karcinogenita. Nebyl prokázán ani karcinogenita u potkanů orálně podávaných v dávce až 40 mg / kg / den po dobu 71 týdnů. následované 20 mg / kg / den (20 a 10krát MRHD na bázi mg / m2), v průběhu 128 týdnů.
Memantin neprokázal žádný důkaz genotoxického potenciálu při hodnocení in vitro S. typhimurium nebo E. test reverzní mutace coli, test chromosomální aberace in vitro v lidských lymfocytech, test cytogenetiky in vivo na poškození chromosomů u potkanů a test in vivo na mikronukleu myší. Výsledky byly nejasné v testu in vitro genové mutace s použitím buněk V79 čínského křečka.
U potkanů podávaných do 18 mg / kg / den (9krát MRHD na mg / m 2) orálně od 14 dnů před pářením prostřednictvím březosti a laktace u žen, nebo po dobu 60 dnů před pářením muži.
Těhotenství
Kategorie těhotenství B: Memantin podávaný orálně těhotným potkanům a těhotným králíkům v období organogeneze nebyl teratogenní až po nejvyšší testované dávky (18 mg / kg / den u potkanů a 30 mg / kg / den u králíků, což je 9 a 30krát maximální doporučená dávka pro člověka [MRHD] na mg / m 2 základ).
Při perorálním podání byla pozorována mírná mateřská toxicita, snížená hmotnost mláďat a zvýšený výskyt neosifikovaných krčních obratlů dávka 18 mg / kg / den ve studii, ve které byly potkanům podány orální memantiny počínaje před párením a pokračováním v porodu doba. Mírná mateřská toxicita a snížená hmotnost mláďat byly také pozorovány při této dávce ve studii, ve které byly krysy ošetřeny od 15. dne březosti po porodu. Dávka bez účinku pro tyto účinky byla 6 mg / kg, což je trojnásobek MRHD na bázi mg / m2.
Neexistují dostatečné a dobře kontrolované studie memantinu u těhotných žen. Memantin by měl být používán během těhotenství, pouze pokud potenciální přínos odůvodňuje možné riziko pro plod.
Kojící matky
Není známo, zda se memantin vylučuje do mateřského mléka. Protože se mnoho léčiv vylučuje do mateřského mléka, je třeba při podávání memantinu kojící matce postupovat opatrně.
Pediatrické použití
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie, které by dokumentovaly bezpečnost a účinnost memantinu při jakémkoli onemocnění u dětí.
Nežádoucí reakce
Zkušenosti popsané v této části pocházejí ze studií u pacientů s Alzheimerovou chorobou a vaskulární demencí.
Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení činnosti: V placebem kontrolovaných studiích, ve kterých pacienti s demencí dostávali dávky přípravku Namenda až do 20 mg / den, byl přípravek Pravděpodobnost přerušení léčby z důvodu nežádoucí příhody byla ve skupině Namenda stejná jako u placeba skupina. U přerušení léčby u 1% nebo více pacientů léčených přípravkem Namenda as rychlostí vyšší než placebo nebylo spojeno s žádným individuálním nežádoucím účinkem.
Nežádoucí účinky hlášené v kontrolovaných pokusech: Hlášené nežádoucí účinky ve studiích Namenda (memantin hydrochlorid) odrážejí zkušenosti získané za pečlivě monitorovaných podmínek ve vysoce vybrané populaci pacientů. Ve skutečné praxi nebo v jiných klinických studiích se tyto odhady frekvence nemusí vztahovat, protože podmínky použití, chování při podávání zpráv a typy léčených pacientů se mohou lišit. Tabulka 1 uvádí příznaky a symptomy vyvolávající léčbu, které byly hlášeny nejméně u 2% pacientů, kterým byl podán placebo studie s demencí, u kterých byl výskyt vyšší u pacientů léčených přípravkem Namenda než u pacientů léčených přípravkem Namenda placebo. Při frekvenci nejméně 5% a dvojnásobku placeba nedošlo k žádné nepříznivé události.
Systém těla |
Placebo (N = 922) % |
Namenda (N = 940) % |
Tělo jako celek | ||
Únava |
1 | 2 |
Bolest |
1 | 3 |
Kardiovaskulární systém | ||
Hypertenze |
2 | 4 |
Centrální a periferní nervový systém | ||
Závrať |
5 | 7 |
Bolest hlavy |
3 | 6 |
Gastrointestinální systém | ||
Zácpa |
3 | 5 |
Zvracení |
2 | 3 |
Muskuloskeletální systém | ||
Bolesti zad |
2 | 3 |
Psychiatrické poruchy | ||
Zmatek |
5 | 6 |
Spavost |
2 | 3 |
Halucinace |
2 | 3 |
Dýchací systém | ||
Kašel |
3 | 4 |
Dušnost |
1 | 2 |
Dalšími nežádoucími příhodami, které se vyskytly s výskytem nejméně 2% u pacientů léčených přípravkem Namenda, ale ve větším či stejném poměru u placeba, byly agitace, pokles, způsobené poškození, inkontinence moči, průjem, bronchitida, nespavost, infekce močových cest, příznaky podobné chřipce, abnormální chůze, deprese, infekce horních cest dýchacích, úzkost, periferní edém, nauzea, anorexie a artralgie.
Celkový profil nežádoucích účinků a incidence jednotlivých nežádoucích účinků v subpopulaci pacientů s středně závažná až těžká Alzheimerova choroba se nelišila od výše popsaného profilu a výskytu u celkové demence populace.
Změny vitálních funkcí: Skupiny Namenda a placebo byly porovnány s ohledem na (1) průměrnou změnu vitálních příznaků (puls, systolický krevní tlak, diastolická krev) tlak a hmotnost) a (2) výskyt pacientů splňujících kritéria potenciálně klinicky významných změn oproti výchozím hodnotám proměnné. U pacientů léčených přípravkem Namenda nedošlo k žádným klinicky významným změnám životních funkcí. Porovnání opatření vitálních funkcí vleže a stálých vitálních funkcí pro Namendu a placebo u starších normálních jedinců ukázalo, že léčba Namendou není spojena s ortostatickými změnami.
Laboratorní změny: Skupiny Namenda a placebo byly porovnány s ohledem na (1) průměrnou změnu oproti výchozí hodnotě v různých sérových chemiích, hematologii a proměnné moči a (2) incidence pacientů splňujících kritéria potenciálně klinicky významných změn oproti výchozím hodnotám proměnné. Tyto analýzy neodhalily žádné klinicky významné změny parametrů laboratorních testů spojené s léčbou přípravkem Namenda.
Změny EKG: Skupiny Namenda a placebo byly porovnány s ohledem na (1) průměrnou změnu oproti výchozímu stavu v různých parametrech EKG a (2) incidence pacientů splňujících kritéria pro potenciálně klinicky významné změny oproti výchozímu stavu proměnné. Tyto analýzy neodhalily žádné klinicky významné změny parametrů EKG spojené s léčbou přípravkem Namenda.
Jiné nežádoucí účinky pozorované během klinických zkoušek
Namenda byla podávána přibližně 1350 pacientům s demencí, z nichž více než 1200 dostávalo maximální doporučenou dávku 20 mg / den. Pacienti byli léčeni přípravkem Namenda po dobu až 884 dní, přičemž 862 pacientů dostávalo alespoň 24 týdnů léčby a 387 pacientů dostávalo 48 týdnů nebo více léčby.
Při léčbě se objevily známky a příznaky, které se vyskytly během 8 kontrolovaných klinických hodnocení a 4 otevřených značek studie byly klinickými vyšetřovateli zaznamenány jako nepříznivé události s použitím jejich vlastní terminologie výběr. Aby bylo možné poskytnout celkový odhad podílu jednotlivců, kteří mají podobné typy událostí, byly tyto události seskupeny do menšího počtu standardizovaných kategorií pomocí terminologie WHO a frekvence událostí byly vypočteny napříč všemi studie.
Zahrnuty jsou všechny nežádoucí příhody, které se vyskytly nejméně u dvou pacientů, s výjimkou těch, které jsou již uvedeny v tabulce 1, pojmy WHO obecně informativní, menší příznaky nebo události pravděpodobně nebudou způsobeny léky, např. proto, že jsou běžné ve studii populace. Události jsou klasifikovány podle tělesného systému a jsou seřazeny podle následujících definic: časté nežádoucí účinky - ty, které se vyskytují nejméně u 1/100 pacientů; vzácné nežádoucí účinky - ty, které se vyskytují u 1/100 až 1/1000 pacientů. Tyto nežádoucí účinky nemusí nutně souviset s léčbou přípravkem Namenda a ve většině případů byly pozorovány u pacientů léčených placebem v kontrolovaných studiích s podobnou frekvencí.
Tělo jako celek: Časté: synkopa. Vzácné: podchlazení, alergická reakce.
Kardiovaskulární systém: Časté: srdeční selhání. Zřídka: angina pectoris, bradykardie, infarkt myokardu, tromboflebitida, fibrilace síní, hypotenze, srdeční zástava, posturální hypotenze, plicní embolie, plicní edém.
Centrální a periferní nervový systém: Časté: přechodný ischemický záchvat, cerebrovaskulární příhoda, závratě, ataxie, hypokineze. Zřídka: parestézie, křeče, extrapyramidální porucha, hypertonie, třes, afázie, hypoestézie, abnormální koordinace, hemiplegie, hyperkineze, nedobrovolné svalové kontrakce, stupor, cerebrální krvácení, neuralgie, ptóza, neuropatie.
Gastrointestinální systém: Občas: gastroenteritida, divertikulitida, gastrointestinální krvácení, melena, ulcerace jícnu.
Hemické a lymfatické poruchy: Časté: anémie. Zřídka: leukopenie.
Poruchy metabolismu a výživy: Časté: zvýšená alkalická e fosfatáza, snížená hmotnost. Zřídka: dehydratace, hyponatrémie, zhoršený diabetes mellitus.
Psychiatrické poruchy: Časté: agresivní reakce. Občas: klam, porucha osobnosti, emoční labilita, nervozita, porucha spánku, zvýšené libido, psychóza, amnézie, apatie, paranoidní reakce, abnormální myšlení, neobvyklý pláč, zvýšená chuť k jídlu, paronirie, delirium, depersonalizace, neuróza, sebevražda pokus.
Dýchací systém: Časté: zápal plic. Zřídka: apnoe, astma, hemoptysa.
Kůže a dodatky: Časté: vyrážka. Zřídka: kožní ulcerace, svědění, celulitida, ekzém, dermatitida, erytematózní vyrážka, alopecie, kopřivka.
Speciální smysly: Časté: katarakta, zánět spojivek. Zřídka: degenerace makuly lutea, snížená zraková ostrost, snížený sluch, tinnitus, blefaritida, rozmazané vidění, zákal rohovky, glaukom, krvácení do spojivky, bolest očí, krvácení do sítnice, xerofthalmie, diplopie, abnormální slzení, krátkozrakost, odchlípení sítnice.
Močový systém: Časté: časté močení. Zřídka: dysurie, hematurie, retence moči.
Události hlášené v návaznosti na marketing Namenda, a to jak v USA, tak v bývalých státech USA
Přestože nebyl zjištěn žádný příčinný vztah k léčbě memantinem, bylo hlášeno, že následující nežádoucí účinky jsou dočasně spojeny s léčbou memantinem a nejsou popsáno jinde v označení: atrioventrikulární blok, zlomeninu kostí, syndrom karpálního tunelu, mozkový infarkt, bolest na hrudi, klaudikace, kolitida, dyskineze, dysfagie, gastritida, gastroezofageální reflux, velké křeče, intrakraniální krvácení, jaterní selhání, hyperlipidémie, hypoglykémie, ileus, impotence, malátnost, neuroleptický maligní syndrom, akutní pankreatitida, aspirační pneumonie, akutní selhání ledvin, prodloužený interval QT, neklid, Stevens-Johnsonův syndrom, náhlá smrt, supraventrikulární tachykardie, tachykardie, tardivní dyskineze a trombocytopenie.
TOXICOLOGIE ZVÍŘAT
Memantinem vyvolané neuronální léze (vakuolace a nekróza) v multipolárních a pyramidálních buňkách v kortikálních vrstvách III a IV zadní části cingulate a retrospleniální neokortice u potkanů, podobné těm, o kterých je známo, že se vyskytují u hlodavců, kterým byly podávány jiné antagonisty NMDA receptoru. Léze byly pozorovány po jedné dávce memantinu. Ve studii, ve které byly potkanům podávány denní perorální dávky memantinu po dobu 14 dnů, byla dávka bez účinku pro neuronální nekrózu 6krát vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka na základě mg / m2. Potenciál indukce centrální neuronální vakuolizace a nekrózy antagonisty receptoru NMDA u lidí není znám.
Zneužívání drog a závislost
Řízená látka: Memantin HCl není kontrolovaná látka.
Fyzická a psychická závislost: Memantin HCl je nízko až středně afinitní nekompetitivní antagonista NMDA, který neprokázal žádný důkaz o hledání léku chování nebo abstinenční příznaky po přerušení léčby u 2 504 pacientů, kteří se účastnili klinických studií terapeutických dávky. Údaje získané po uvedení na trh mimo USA, zpětně shromážděné, neposkytly žádný důkaz o zneužívání drog nebo závislosti.
Předávkovat
Protože se strategie pro řízení předávkování neustále vyvíjejí, je vhodné kontaktovat a centrum pro kontrolu jedu, aby určilo nejnovější doporučení pro řízení předávkování jakéhokoli lék.
Stejně jako v každém případě předávkování by měla být použita obecná podpůrná opatření a léčba by měla být symptomatická. Vyloučení memantinu lze zvýšit okyselením moči. V dokumentovaném případě předávkování až 400 mg memantinu měl pacient neklid, psychózu, vizuální halucinace, ospalost, stupor a ztrátu vědomí. Pacient se zotavil bez trvalých následků.
Dávkování a správa
Ukázalo se, že dávka Namenda (memantin hydrochlorid) je účinná v kontrolovaných klinických studiích 20 mg / den.
Doporučená počáteční dávka přípravku Namenda je 5 mg jednou denně. Doporučená cílová dávka je 20 mg / den. Dávka by se měla zvyšovat po 5 mg na 10 mg / den (5 mg dvakrát denně), 15 mg / den (5 mg a 10 mg v samostatných dávkách) a 20 mg / den (10 mg dvakrát denně). Minimální doporučený interval mezi zvyšováním dávky je jeden týden.
Namenda lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Pacienti / ošetřovatelé by měli být poučeni o tom, jak používat dávkovací zařízení Namenda Oral Solution. Měli by být informováni o pokynech pro pacienta, který je přiložen k produktu. Pacienti / ošetřovatelé by měli být poučeni, aby se s případnými dotazy týkajícími se použití roztoku obrátili na svého lékaře nebo lékárníka.
Dávky ve zvláštních souborech
Cílová dávka 5 mg BID se doporučuje u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu 5 - 29 ml / min na základě Cockroftovy-Gaultovy rovnice):
Pro muže: CLcr = [140-věk (roky)] · Hmotnost (kg) / [72 · kreatinin v séru (mg / dl)]
Pro ženy: CLcr = 0,85 · [140-věk (roky)] · Hmotnost (kg) / [72 · kreatinin v séru (mg / dl)]
Jak dodáván
5 mg tableta:
Láhev 60 NDC # 0456-3205-60
10 × 10 jednotková dávka NDC # 0456-3205-63
Tobolkovité, potahované tablety jsou hnědé, s pevností (5) vyraženou na jedné straně a FL na druhé.
10 mg tableta:
Láhev 60 NDC # 0456-3210-60
10 × 10 jednotková dávka NDC # 0456-3210-63
Tobolkovité, potahované tablety jsou šedé, s pevností (10) vyraženou na jedné straně a FL na druhé.
Titrace Pak:
Balení z PVC / hliníku v blistru obsahující 49 tablet. 28 × 5 mg a 21 × 10 mg tablety. NDC # 0456-3200-14
5 mg tobolkovité, potahované tablety jsou hnědé, s pevností (5) vyraženou na jedné straně a FL na druhé straně. 10 mg tobolkovité, potahované tablety jsou šedé, s pevností (10) vyraženou na jedné straně a FL na druhé straně.
Ústní řešení:
Doporučení pro dávkování perorálního roztoku jsou stejná jako doporučení pro tablety. Perorální roztok je čirý, bez alkoholu, bez cukru a máty peprné.
2 mg / ml perorální roztok (10 mg = 5 ml)
12 fl. oz. (360 ml) láhev NDC # 0456-3202-12
Skladujte při 25 ° C (77 ° F); dovolené odchylky od 15 do 30 ° C (viz USP regulovaná pokojová teplota).
Forest Pharmaceuticals, Inc.
Dceřiná společnost Forest Laboratories, Inc.
Louis, MO 63045
Licencováno od Merz Pharmaceuticals GmbH
POKYNY PRO PACIENTA Orální roztok NAMENDA®
Při použití dávkovacího zařízení Namenda® Oral Solution postupujte podle níže uvedených pokynů.
DŮLEŽITÉ: Přečtěte si tyto pokyny před použitím Namenda® Oral Solution.
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
 |
|
DŮLEŽITÉ: Účelem informací v této monografii není pokrýt všechna možná použití, pokyny, preventivní opatření, lékové interakce nebo nepříznivé účinky. Tyto informace jsou zobecněné a neslouží jako zvláštní lékařská pomoc. Máte-li dotazy týkající se léků, které užíváte, nebo byste chtěli získat více informací, obraťte se na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru. Poslední aktualizace 4/07.
Zdroj: Forest Laboratories, americký distributor Namenda.
Informace o pacientovi Namenda (v prosté angličtině)
zpět k: Farmakologie psychiatrických léků Domovská stránka
